原发性骨关节炎的病因尚不明确，一般认为与肥胖、增龄、外伤、内分泌、软骨代射、免疫异常和遗传等多种因素有关。

肥胖患者关节负重增加，人体为维持重心而导致膝关节生物力学的改变，膝关节两侧间隙负重不平衡，易引起膝部的内翻畸形，发生退行性变；积累性的微小损伤可造成软骨下骨的硬化改变，影响关节软骨对关节负重的抵抗力，导致软骨的退变。上下楼梯滑一下看起来很平常的活动，实际上，这种动作能在很短的时间内传递给关节软骨过重的负荷。其次，随着年龄的增长，骨关节炎的发病率逐渐增加。据报道，15～44岁的人群中，发生率不到5%，45～64岁人群中发生率为25.3%-50%，而年龄大于65岁的人群中其发生率高达60%以上。

此外，性别与骨关节炎的发生也密切相关，女性在绝经前其骨关节炎的发生与男性相似，但到绝经期以后，女性骨关节炎的发生率明显高于男性。特殊职业的人群中，关节炎的发生率也较高，如矿工由于长期处于半蹲或蹲位，且经常使用肘关节，可引起膝、肘关节骨关节炎发生增加；我国广大农村地区，有些地区的农民需采摘棉花或工厂的纺织女工，其手关节骨关节炎也较常见。许多职业运动和过度劳损也会引起骨关节炎，如足球、篮球、负重屈曲等。

少数骨关节炎患者还有家族性，可能是遗传导致软骨基质中合成酶的异常，从而促进了骨关节炎的发生。